21.04.2011 13:04:50 / Doç. Dr. Serkan GÜÇLÜ (Gebelik ve Perinatoloji)
Hamilelikte %2,5 oranında hipotiroidi meydana gelmektedir. En yaygın neden otoimmun tiroid hastalığı ve tiroid peroksidaz antikorlarının mevcut olduğu Hashimoto tiroididir. Hipotiroidinin diğer nedenleri ise tiroidin radyoiyodin ablasyonu, tiroidektomi ve levotiroksin (LT4) terapisine cevap vermeme durumudur. Hipotiroidi anne ve bebekte zararlı etkilere sahiptir. Hipotiroid bir annede düşük, gebelik hipertansiyonu (preeklamsi, eklamsi, ve gebeliğe bağlı hipertansiyon) riskini ve sezaryen doğum olasılığını arttırır. Hipotiroidinin fetüs üzerindeki etkisi ise fetal anormallikler, düşük kiloda doğum, perinatal mortalite, neonatal morbidite ve nörozihinsel gelişim eksikliği şeklindedir. Beyin gelişiminin söz konusu olduğu hamileliğin ilk yarısında fetal T4 esas olarak anneden gelir. Bu nedenle ilk ve ikinci trimesterlerde annede hipotiroidi fetüsün nörolojik gelişimi üzerinde en önemli etkiye sahiptir.

Hipotiroidinin Teşhisi
Hamilelik annede ve fetüste T4 miktarını etkileyen karmaşık hormonal değişimlerin söz konusu olduğu bir dönemdir. Daha önce de belirtildiği gibi TSH ve FT4’de meydana gelen trimestre-spesifik değişimler ve hamile olmayan kadınlar için tespit edilen referans aralıklarının kullanılması hatalara neden olabilir. Hipotiroidinin teşhisi hamilelik için belirlenen referans aralıklarına dayalı olmalıdır. Overt hipotiroidinin teşhisi serumda yükselen TSH ile birlikte azalan FT4 değerlerine bakılarak yapılır. TSH hem hamile hem de hamile olmayan kadınlarda tiroidin durumunu tespit etmede kullanılan en hassas işarettir. TSH için referans aralıkları hassas şekilde ötiroid gruplar kullanılarak belirlenmelidir. Trimestre-spesifik TSH referans aralıklarının geliştirilmesi için iyot eksikliği bulunan populasyonlardaki kadınların hamileliklerindeki TSH düzeylerini ele alan daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır. Referans aralıkları ile ilgili yetersiz veri bulunduğundan hamileliğin ilk üç ayı için TSH’nin üst limiti 2,5mIU/L olarak ifade edilebilir.

Hipotiroidi Tedavisi
LT4 Tedavisi
Hipotiroidi bulunan kadınlar için en uygun tedavi sentetik LT4 ile yapılır. LT4 uzun ömre sahip olması (6-7 gün) nedeniyle günlük olarak uygulanabilmesi gibi birçok avantaja sahiptir. Ayrıca kazara unutulan bir tablet serum T4 düzeylerinde belirgin bir düşüşe neden olmaz. LT4 T3’e dönüştürülür böylece günlük aktif hormon ihtiyacı karşılanmış olur. Bazı hipotiroidi hastaları LT4 uygulanmasına ve normal serum TSH konsantrasyonlarına rağmen semptomları hala taşımaktadır bu da hipotiroid hastaları için T4 ve T3 kombinasyonundan oluşan bir terapinin daha yararlı olup olmayacağı sorusunu akla getirmektedir. Desikatörde işleme alınmış tiroid hem T4 hem de T3 içerir. Liotironin (Cytomel®) gibi diğer T3 preparatların kısa ömürleri nedeniyle günde iki kez uygulanmaları gerekir. Bununla birlikte serum T3 değeri absorbsiyon esnasında çoğunlukla supranormal değerlere çıkar ve bu anda meydana gelen çarpıntı ve diğer iyatrojenik hipertiroidi izlerine denen olabilir. Çeşitli çalışmalarda T4-T3 terapisinin tek başına T4 terapisine karşı üstünlünün olmadığı tespit edilmiştir. T3’ün tedavide birlikte kullanımının faydalarına ilişkin kesin sonuçlar ortaya koyan çalışmamalar bulunmamaktadır ve endokrinolojistler hipotiroidi tedavisi için LT4’ün tercih edildiği ve en uygun olduğu konusunda aynı görüşü paylaşmaktadır. T4-T3 kombinasyonunun uygulandığı tedavi yada T3 kullanımı hamilelikte tavsiye edilmemektedir. Bu terapinin hamile olmayanlar üzerinde uygulandığında olumlu etkisinin bulunmadığını gösteren çalışmalar mevcut değildir ancak hamilelikte güvenle kullanılabileceklerini gösteren çalışmalar da bulunmamaktadır. Ayrıca hamilelikte iyatrojenik hipertiroidi risklerinden de kaçınılması gerekmektedir.

Normal kalp fonsiyonuna sahip hamile olmayan bir kadında LT4’ün başlangıç dozu 1,6mcg/kg/gün iken hipertiroid teşhisi henüz konumuş hamile bir kadında bu düzey 2,0mcg/kg olabilir.28 Başka bir seçenek olarak T4 rezervini hızlı bir şekilde arttırmak üzere LT4 ilk 2-3 gün için belirlenen dozun 2 -3 kez verilebileceği önerilmektedir. Bu dolaşımdaki T4’ün daha hızlı şekilde normal düzeye ulaşmasını sağlar.62 Başlangıçta hipotiroid tedavisi gören bir kadının serum TSH düzeyinin 2,5mlU/L’den daha düşük seviyeye ulaşması için en uygun LT4 dozu uygulanır.28 Dozaj ayarlamaları yapılırken her 4-6 haftada bir TSH seviyeleri takip edilmeli ve 0,5-2,5mlU/L değerleri arasında tutulmalıdır. En iyi absorbsiyon için LT4 aç karnına verilmeli ve prenatal multivitamin, demir ilavesi, kalsiyum desteği yada soya sütü kullanımı ile arasında 4 saat süre bulunmalıdır.

LT4 Seçimi
Levotiroksin içeren çok çeşitli formülasyonlar bulunmaktadır ve bunlar hem markalı hem de jenerik ürünlerdir. Bunlar farklı inert bileşenler, reklendiriciler ve dolgu maddeleri içerirler. 100-100 mgc tabletlerin maliyeti 27$ ile 52$ arasındadır. LT4 ürünlerinin farklı fiyat ve markalarının bulunmasının yanı sıra bu ürünlerin biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlikleri de farklıdır. Belli bir ürünün diğerlerinden daha iyi olduğuna ilişkin kesin bir bilgi yoktur. Bununla birlikte belirgin şekilde farklı marka isimlerine sahip ürünler eşdeğer değildir. Bu ürünler farklı absorbsiyon özellikleri taşımaları nedeniyle farklı FT4 düzeyleri meydana getirmekte ve dolayısıyla TSH değerlerinde de farklı değişimler söz konusu olmaktadır. Bu nedenle özellikle hamile olan bir hasta için seçilen bir formülasyonun değiştirilmeden sürüdürülmesi büyük önem taşır.

LT4 Formülasyonlarının Biyoeşdeğerliliğine İlişkin Tartışmalar
Levotiroksin birden fazla marka ve jenerik formülasyon ile piyasada mevcuttur. Halihazırda en büyük pazar payına Synthroid® ve Levoxyl® markaları sahiptir. LT4 terapötik etkisine karşılık düşük düzeyde toksik olan bir ilaç olarak kabul edilir.Her LT4 formülasyonu kısmen dolgu maddeleri nedeniyle birbirinden farklıdır ve bu biyoyararlanımlarında farklılıklara neden olur. Terapötik etkinlikteki küçük farklılıklar tedavi esnasında istenmeyen etkiler yaratabilir. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)’nin bazı ilaçları terapötik olarak eşdeğer kabul etmesi ciddi şekilde eleştirilmektedir. Biyoeşdeğerliliğe maksimum konsantrasyon ve ötiroid kadına suprafizyolojik LT4 dozunun uygulanmasının ardından elde edilen eğrinin altında kalan alan kullanılarak karar verilir. Hastanın özelliklerine göre preparat hazırlanmasına müsade eden metotlarda ise eğrinin altında kalan alanın eşdeğer olarak kabul edilen referans ürünün eğrisi altında kalan alanın %80 ila %125’i içinde kalmasına göre karar verilir, bu “AB rated”olarak bilinir. Bu kriterlere uyan preparat referans ürünün jenerik eşdeğeri olarak onaylanır. 2004 yılından önce FDA yalnızca 2 levotiroksin ürününü eşdeğer olarak kabul etmekteydi. Bununla birlikte 2004 yılında FDA yeni LT4 ürünlerini eşdeğer olarak kabul etti. Amerikan Tiroid Birliği, Endokrin Derneği ve Amerikan Klinik Endokrinolojistler Birliği bu preperatların hastaların serum TSH değerlerinde ve klinik durumlarında meydana getirebileceği değişimler nedeniyle bu karar ile ilgili endişelerini bildirmişlerdir.Ayrıca jenerik bir ürün belli bir markaya sahip başka ürünlerin terapötik eşdeğeri olarak dizayn edilmiş olsa bile farklı markalardaki bu ürünler eşdeğer olarak varsayılamayacağından bu düzenleme hekimler, eczacılar ve hastalar için durumu karmaşık hale getirmiştir. Bunun yanı sıra iki farklı jenerik ürünün referans ürüne terapötik olarak eşdeğer kabul edilmesi halinde birbiri yerine kullanılmaları da mümkün değildir.

TSH düzeylerinde istenmeden meydana gelen değişikliklerin söz konusu olduğu çok sayıda insan vardır ve bu durum özellikle çocuklarda, hamilelerde, zayıf ve yaşlı insanlarda ciddi sorunlara yol açmaktadır. Hassasiyeti bulunan diğer grubu ise tiroid kanseri, kalp hastalıkları yada metabolik kemik hastalığı bulunan hastalar oluşturmaktadır. Bu risk gruplarında ciddi sorunlar meydana gelmektedir. Örneğin tiroid kanseri bulunan hamile bir kadında TSH oldukça spesifik bir aralıkta takip edilmelidir. Halihazırda levotiroksinin mevcut dozaj formları hasta için uygun ayarlamaların yapılmasını mümkün kılmaktadır, bu nedenle FDA’nın ilaçların birbiri yerine kullanılmasına ilişkin kararı oldukça şaşırtıcıdır. Örneğin 125mcg’den 137mcg’ye arttırılan bir doz %9,6 artışa neden olur. Formülasyonda yapılan bu ani değişiklik bu gibi ayarlamaları tamamen geçersiz kılmaktadır. Endokrinolojistler hastaların aynı markaya sahip LT4 ürünü ile tedavi edilmelerini ve farklı jenerik preparatların kullanımından kaçınılmasını önermektedir. 3 farklı endokrin kuruluşu çeşitli LT4 (AB-rated) preparasyonlarının terapötik olarak eşdeğer ve muadil olduğu kanıtlanmadığından preparatların değiştirilmesinin ardından retitrasyonu önermektedir.
 
Tedavi Hedefleri ve TSH’nin Saptanması
Hipotiroid olan hamile bir kadında optimal TSH değerleri tam olarak tespit edilmemiş olsa da tedavide TSH düzeylerinin 0,5 ile 2,5 mlU/L arasında tutulmasının hedeflenmesi önerilmektedir. FT4 normal aralığın üzerine çıkarılmalıdır. Serum TSH düzeyi, tedaviye karar verilmeden önce ve hamileliğin başlangıcında kontrol edilmelidir. Daha sonra hamileliğin her 6-8 haftasında bir kontrol edilmeli ve LT4 doz ayarlaması gerekli ise bu da 4-6 haftada bir yapılmalıdır.28 Çoğu kadında TSH düzeyinin 2,5 mlU/L’nin altında tutulabilmesi için artan dozlarda LT4 gereklidir. LT4 dozundaki miktar artışı etiyolojiye ve hipotiroidiye bağlıdır.28,29 Lemfositik trioditi bulunan kadınlarda LT4 günde ortalama olarak 28mcg arttırılmalıdır. Atreotik kadınlarda LT4 için daha fazla doz artışı gerekir; günde ortalama 52 mcg arttırılmalıdır.

Hamilelikte Artan Levotiroksin İhtiyacı
Çoğu kadın hamilelikleri esnasında TSH düzeylerini dengede tutabilmek için artan dozlarda tiroid hormonuna ihtiyaç duyar.28,74,90-92 Artan T4 ihtiyacı annede kilo artışı, T4 rezervinin artması, serumda yüksek TBG konsantrasyonları, plasental D3 aktivitesi ve T4’ün fetüse transferi, ve prenatal vitaminlerdeki demirin etkisiyle gastrointestinal absorbsiyonun azalması nedeniyle ortaya çıkar. Bazı bilimadamları değişen ihtiyacın önemli bir bölümünün prenatal vitamin kullanımının ardından azalan LT4 absorbsiyonundan kaynaklandığını düşünmektedir.74

Tiroid rezervi çok az olan yada bulunmayan hipotiroid kadınlar tiroidal T4 ve T3 salgısını arttıramaz. Daha önce hipotiroidi bulunan kadınların %35-%75’i hamileliklerinde daha fazla T4’e ihtiyaç duyarlar.92 Artan ihtiyacın miktarı etiyolojiye ve hipotiroidiye bağlıdır. Daha önce Hashimoto hastalığı ile ilgili geçmişi olan bir kadında ortalama arttıtım dozu %25’tir. Geçmişinde hipertioidi için radyoiyodin ablasyonu olan bir kadında ise ortalama arttıtım dozu %50’tir.62 Doz değişiminin etkilerinin başlangıcına ilişkin medyan değerleri hamileliğin sekizinci haftasında meydana geldiğini ortaya koymasına rağmen hamileliğin beşinci haftasında da bu etkilerin görülmesi mümkün olabilmektedir. Artan T4 gereksinimine ilişkin plato değerlere hamileliğin 16. haftasında ulaşılmaktadır ve doğuma kadar daha yüksek T4 dozlarının verilmesi gereklidir.90,91 Bu nedenle bir görüşe göre hastaya verilen LT4 dozunun hamileliğin başladığı andan itibaren haftada 2 gün fazladan hap verilerek %30 oranında arttırılması ve tiroid foksiyon testlerine bakılarak bu miktarda ayarlamaların yapılması önerilmekte, doğumdan sonraki 6 hafta içinde ise serum TSH düzeyleri ölçülerek verilecek dozun hamilelik dozuna düşürülebileceği söylenmektedir.91 Bununla birlikte hastaya verilen ilk dozdaki artış çoğu endokrinolojist tarafından desteklenmemektedir. Hastaya verilen doza ilişkin öneriler dikkate alınmasa bile hamile kadının tiroid durumunun yakın takibe alınması hiç kuşkusuz gereklidir.